(Bild: Watson-Marlow)
Biopharmazeutika, Biologika, Biosimilars, monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Krebsimmuntherapie, CAR-T-Zell-Therapie, Gentherapie, maßgeschneiderte Medikamente, ATMPs, stratifizierte und personalisierte Medizin oder „Orphan Drugs“ lauten die neuen Zauberwörter der Pharmaindustrie. Die neuen Produkte ermöglichen nicht nur die Entwicklung zielgerichteter, individueller Therapien für zum Teil bislang nicht behandelbare Erkrankungen. Sie prägen auch die aktuellen und zukünftigen Geschäftsmodelle der Branche: Neben die großen, langlaufenden Blockbuster-Produkte, die auf allen Märkten parallel angeboten werden, treten mehr und mehr spezialisierte Medikamente für eine kleine Zielgruppe mit kleineren Volumen und Chargen sowie kürzeren Lebenszyklen.
Biopharmazeutika, also gentechnisch aus lebenden Zellen hergestellte Medikamente, sorgten in Deutschland 2018 für einen Umsatz von 11,4 Milliarden Euro gegenüber 10,2 Milliarden Euro 2017. Ihr Umsatzanteil am Gesamtpharmamarkt erreichte damit bereits 27,4 Prozent (2017: 26,0 Prozent). Biopharmazeutische Produkte ermöglichen immer mehr Patienten mit meist sehr schweren Krankheiten eine Therapie. 2018 waren erstmals mehr als die Hälfte (58 Prozent) aller neu zugelassenen Medikamente Biopharmazeutika. Der Standort Deutschland ist dabei nach den USA die weltweite Nummer zwei bezüglich der Zahl der dort produzierten Wirkstoffe. Haupteinsatzgebiete der innovativen Medikamente sind neben immunologischen Erkrankungen und Krebs vor allem Stoffwechselerkrankungen.
Der bemerkenswerte Erfolg dieser auf kleine Stückzahlen ausgerichteten Produkte, aber auch der Wandel bei der Produktion von klassisch chemisch hergestellten Arzneimitteln hin zu immer stärker spezialisierten Nischenprodukten und damit verbunden zu kleineren Stückzahlen machen ein Neudenken der Produktionsabläufe notwendig und verändern so auch den Markt für pharmazeutische Produktionstechniken rasant und nachhaltig.
Wandel zu flexibleren Anlagenkonzepten
Viele Anlagen spiegeln diese neue Wirklichkeit der (bio-)pharmazeutischen Produktion allerdings noch nicht wider: Der Planung und Ausrüstung der meisten Produktionsstandorte, die heute in Betrieb sind, lag noch die Idee des Blockbusters zugrunde – eines einzelnen Produktes, das in großen Volumen und für einen längeren Zeitraum produziert wird.
In den letzten Jahren hinterlässt der Trend zu kleineren Produktionsgrößen und Mehrproduktfähigkeit jedoch auch im Anlagenbau zusehends seine Spuren: Hersteller von pharmazeutischen Produkten legen immer mehr Wert auf die Gesamtanlageneffektivität (Overall Equipment Effectiveness). Dabei geraten neben wartungsbedingten Ausfällen insbesondere Stillstandszeiten für Produkt-, Chargen- oder Formatwechsel in den Fokus. Was viele Produzenten heute verlangen, sind dementsprechend vor allem hohe Flexibilität und schnelle Umrüstzeiten, um einen reibungslosen Wechsel des Produktes zu ermöglichen. Dieser Trend gilt insbesondere für Lohnhersteller, deren Bedeutung auf dem Markt im Zuge der fortschreitenden Flexibilisierung von Produktionskapazitäten in den vergangenen Jahren signifikant gewachsen ist: Denn naturgemäß führen sie besonders häufig Produktwechsel durch und sind daher in besonderem Maße auf flexible Anlagen angewiesen.
„Single-Use“ hat sich zu einem weiteren Schlüsselbegriff entwickelt, der mittlerweile untrennbar mit dem Fill/Finish-Bereich verbunden ist. Ermöglicht doch der Einsatz von Einmalkomponenten in den Produktionsanlagen die gewünschte höhere Flexibilität, da Produktwechsel schneller vollzogen werden können und lange Vorbereitungs- und Reinigungszeiten im Idealfall entfallen. Gleichzeitig bieten Single-Use-Komponenten die notwendige Minimierung des Risikos von Kreuzkontaminationen zwischen den Produkten.
Die Nachfrage nach flexiblen Anlagen für kleine Chargen, die ganz nebenbei natürlich auch noch möglichst wenig Platz benötigen sollen, steigt in den letzten Jahren rapide an. Von diesem Trend erfasst sind alle Prozessschritte, vom Upstreaming bis hin zum Fill/Finish. Gerade die Anbieter von Abfüll- und Verschließanlagen sind von dieser Entwicklung betroffen. Denn die neuen biopharmazeutischen Produkte werden aufgrund der auftretenden Molekülgrößen in der Regel flüssig verabreicht. Zum Zeitpunkt der Abfüllung verfügt das Produkt dann über seinen maximalen Wert, und eine mögliche Störung des Produktionsprozesses verursacht die größten Kosten.
Auf Flexibilität spezialisierte Lösungen
Neben Herstellern aus dem klassischen High-Speed-Bereich, die ihre Anlagen für schnellen Produkt- und Chargenwechsel umrüsten, agieren auch solche Anbieter auf dem Markt, die sich speziell auf Abfüll- und Verschließlösungen für kleine Chargen und häufige Produktwechsel – beispielsweise für Abfülllösungen für Phase-III-Studien oder kleinere Serien – spezialisiert haben. Die Vorteile solcher Systeme liegen in der Regel neben einer deutlich schnelleren Verfügbarkeit auch in einem besseren Preis-Leistungs-Verhältnis. Denn bereits in ihrer Entwicklung und Konzeption wurden sie auf häufige Produkt-, aber auch Formatwechsel ausgelegt. Diese Wechsel können in der Regel nahezu ohne den aufwendigen Austausch von Formatteilen erfolgen. Solche Anlagen bieten so von Haus aus die notwendige Spezialisierung auf maximale Flexibilität.
Der Vorreiter im Segment peristaltisches Abfüllen mittels flexibler Anlagen für kleine Chargen und häufige Produktwechsel ist Flexicon Liquid Filling. Bereits seit 1986 ist das dänische Unternehmen mit Sitz in Ringsted in der Nähe von Kopenhagen spezialisiert auf peristaltische Lösungen für Pharma und Diagnostik.
Biopharmazeutika – anspruchsvolle Sensibelchen
Gerade bei den biopharmazeutisch hergestellten hochwirksamen Produkten ist der Produktwert häufig besonders hoch – bei gleichzeitig sehr kleinen Abfüllvolumina von oft nur wenigen Millilitern. Abfüllanlagen sollten daher idealerweise nicht nur eine hohe Präzision liefern, sondern in der Anfahrphase gleichzeitig auch möglichst wenig Ausschuss produzieren. Da viele Biopharmazeutika in ihrer molekularen Struktur äußerst komplex und damit empfindlich sind, müssen Dosierung und Abfüllung möglichst schonend, sprich mit geringen Scherkräften erfolgen.
Eine weitere zentrale Anforderung bei der Abfüllung hochpotenter Substanzen ist das Containment, also die Trennung von Produkt und Mensch. Sei es, um den Bediener vor dem Produkt zu schützen oder das Produkt vor dem Bediener. Eine einfache Integration des Abfüllsystems in passende Containment-Systeme – von simplen Absauglösungen bis hin zu Isolatoren und RABS – und ein reibungsloses Zusammenspiel von Containment- und Abfüllsystem sowie damit einhergehend ein möglichst geringer Platzbedarf stehen daher im Pflichtenheft der Hersteller von Abfüllanlagen für flüssige Pharmazeutika weit oben.
Abfüllen, Stopfensetzen und Verbördeln
Um Anwendern eine hohe Flexibilität beim Befüllen von Vials zu ermöglichen, hat Flexicon Liquid Filling die Flexicon FPC60 entwickelt: Das auf der Fachpack 2019 präsentierte, vollautomatische und leicht zu validierende Abfüll- und Verschließsystem füllt und verschließt bis zu 2.700 Vials pro Stunde und eignet sich so insbesondere für klinische Phase-II- und III-Studien sowie kleine Serien. Das kompakte System ist modular aufgebaut, sodass jeder Arbeitsschritt des Fill/Finish-Prozesses nach den spezifischen Kundenforderungen ausgelegt werden kann. Die Flexicon FPC60 verfügt über eine integrierte Stopfensetz- und Bördelstation für Alu-Kappen.
Aufgrund einer optionalen, automatischen Inline-Gewichtskontrolle ermöglicht das System ein dynamisches Entlüften des Schlauchs bei der Chargeneinrichtung, eine Erstkalibrierung ohne manuellen Eingriff und eine dynamische Rekalibrierung. Anwender können daher sicher sein, dass jedes Vial, vom ersten bis zum letzten, zuverlässig die festgelegten Füllparameter erfüllt. Dank des dynamischen Entlüftens wird ein Verlust des wertvollen Abfüllmediums beim Start einer neuen Charge verhindert.
Für eine hohe Flexibilität und einen schnellen Wechsel des Packmittels wurde das System auf alle gängigen Vialgrößen von 2R bis 100H ausgelegt. Der Wechsel auf eine neue Größe ist innerhalb weniger Minuten problemlos möglich, ein Austausch von Formatteilen ist dabei nicht notwendig. Der Transportrechen, der die Vials vom Drehtisch zu den verschiedenen Stationen wie Füllnadel und Stopfensetz-Station fördert, ist flexibel einstellbar. Bei einem Wechsel zu größeren oder kleineren Vials und Stopfen müssen daher am gesamten Gerät nur wenige Teile ausgewechselt werden, ohne dass Werkzeuge benötigt werden. Der Wechsel kann also problemlos durch Bedienpersonal erfolgen. Die Neuntwicklung eignet sich auch speziell für den Einsatz bei zu lyophilisierenden Produkten: Dabei wird der Stopfen bei einem ersten Durchlauf nur halb festgedrückt, bevor er im Gefriertrockner komplett nach unten gedrückt wird. Anschließend läuft das Vial dann nach Wunsch zum abschließenden Verbördeln zurück auf die Anlage.
Die weiterentwickelte Anlage verfügt über eine komplett neuentwickelte, intuitive und leicht verständliche Benutzeroberfläche. Durch ein sicheres Tool ermöglicht sie das Steuern und Überwachen von außerhalb eines Reinraums oder einem entfernten Standort. Ein hochentwickeltes, SQL-Server basiertes Datenverwaltungssystem ermöglicht den Zugriff über jedes Webgerät.
Als besonders kompakt konzipiertes System benötigt die Anlage nur eine geringe Stellfläche und kann aufgrund des modularen Aufbaus standardmäßig zum Betrieb in einem LAF oder RABS geliefert werden. Für den Einbau in einen Isolator kann das System speziell auf die jeweiligen Anforderungen zugeschnitten werden.
Für einen höheren Output an Vials und Flaschen oder auch Mikroröhrchen bietet Flexicon weitere vollautomatische Systeme. Diese befüllen und verschließen bis zu 4.500 Einheiten pro Stunde und verfügen für Anlagen dieser Größe über eine einmalige Kapazität. Sie eignen sich ideal für klinische Phase-III-Studien sowie kleine und mittlere Serien.
