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Forschung

Container Closure System Integrity Testing für Lyoprodukte

Bevor ein Produkt auf den Markt kommt, muss es eine Vielzahl an Anforderungen erfüllen – dies gilt auch für Arzneimittel, und da in besonderem Maße für jene, die auf biotechnologischen Verfahren basieren. Sie reagieren durch ihre oft komplexe molekulare Struktur besonders empfindlich auf äußere Einflüsse, die Lyophilisierung wird hier vermehrt als Lösung eingesetzt. Bei dem Prozess des Gefriertrocknens werden die Wirkstoffe bis zur Rekonstituierung unmittelbar vor der Anwendung stabilisiert. Die Bioaktivität wird erhalten und die Haltbarkeit verlängert.

Bevor ein Produkt auf den Markt kommt, muss es eine Vielzahl an Anforderungen erfüllen – dies gilt auch für Arzneimittel, und da in besonderem Maße für jene, die auf biotechnologischen Verfahren basieren.
(Foto: Paulista – Fotolia)
Bevor ein Produkt auf den Markt kommt, muss es eine Vielzahl an Anforderungen erfüllen – dies gilt auch für Arzneimittel, und da in besonderem Maße für jene, die auf biotechnologischen Verfahren basieren. (Foto: Paulista – Fotolia)



Neben den Qualitätsstandards, die an das Arzneimittel selbst gestellt werden, muss auch die Verpackung hohen Ansprüchen entsprechen. Damit sie vor Temperaturschwankungen, unerwünschter Sauerstoffzufuhr oder Veränderungen des ph-Wertes schützen kann, sind sogenannte Leak-Defekte zu verhindern. Mikroskopische Löcher, Risse, Kratzer oder nicht fest sitzende Stopfen können bei einer visuellen Inspektion nicht immer erkannt werden, gehören aber durch Prüfungen genauso ausgeschlossen, wie eine schlechte Bördelung oder schadhafte Bördelkappen der Container.

Empfehlung für die Hersteller

Container Closure System Integrity Testing, kurz CCI-Testing, spielt eine wichtige Rolle um die Sterilität und Stabilität von lyophilisierten Produkten zu gewährleisten. Es gibt eine Vielzahl an Aspekten, die genau überprüft werden müssen, um die einwandfreie Qualität des Produktes zu gewährleisten. 2008 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Guideline für die Industrie zum Thema „Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products“ im Zuge der Stabilitäten-Überprüfung für sterile Produkte veröffentlicht. Diese Guidance enthält Empfehlungen für die Hersteller von human- und veterinärmedizinischen sterilen Arzneimitteln, sowie von biologischen Produkten und Medizinprodukten.

Für die Fragestellungen von Verpackungs- und Lebensmittelherstellern bieten die Expertinnen und Experten des OFI die richtigen Antworten. Dabei wird besonderes Augenmerk auf die Materialqualität, den Abpackprozess, den Transport sowie die Sicherheit der verpackten Waren gelegt. (Foto: OFI)
Für die Fragestellungen von Verpackungs- und Lebensmittelherstellern bieten die Expertinnen und Experten des OFI die richtigen Antworten. Dabei wird besonderes Augenmerk auf die Materialqualität, den Abpackprozess, den Transport sowie die Sicherheit der verpackten Waren gelegt. (Foto: OFI)


Die Guideline wird im USP Chapter <1207> eingearbeitet. Nach der ersten Veröffentlichung im USP-NF Pharmacopeial Forum im Oktober 2014 konnten nun in der zweiten Runde der Bewertung die eingegangenen Kommentare berücksichtigt werden. Diese Kommentare wurden vom USP Sachverständigenausschuss bewertet und der Prozess Ende 2015 abgeschlossen. Das neue Kapitel soll in diesem Jahr in Kraft treten und wird auf klassische Vials, Phiolen, Ampullen, Spritzen, Beutel aus Glas, Kunststoff, Metall und dergleichen angewandt werden. [2]

Natürlich gibt es auch eine EU GMP Guideline für Manufacture of Sterile Medical Products Annex 1. Die Richtlinie wird einer Revision unterzogen, wobei eine der wichtigsten Themen die CCI-Inspektion von sterilen Produkten ist. [1]

Alle Guidelines beziehen sich ausschließlich auf den Ersatz von Sterilitätstestungen durch geeignete CCI-Tests bei Stabilitätsprüfungen und sind nicht anwendbar auf die Freigabeprüfung. Sterile Produkte sollen über die gesamte Laufzeit frei von vermehrungsfähigen Organismen sein. Neu ist außerdem ein Aspekt bei der Bewertung von Undichtheit: Man sieht nicht nur, wie bisher, die Gefahr, dass durch äußere Einflüsse etwas in das Produkt kommen kann, das zu Veränderungen des Produktes führt, sondern auch, dass von dem Produkt etwas nach außen dringen (wie zum Beispiel bei Zytostatika) und damit die Umwelt gefährden kann.

Die minimale Anforderung bei Stabilitätsprüfungen ist, dass man diese zu Beginn und am Ende der Stabilitätsstudie durchführt. Zusätzlich werden oft weitere jährliche Tests durchgeführt. Deshalb empfiehlt die FDA in dieser Guidance, man sollte in Planungen zur Stabilitätsprüfung bessere zuverlässige alternative Methoden aufnehmen. [2]

Zurzeit ist es noch eine Empfehlung, sollte die Industrie dieser Empfehlung nicht nachkommen, ist es durchaus möglich, dass es früher oder später zu einer verbindlichen Vorschrift kommt. Das neue USP <1207> Kapitel gibt eine klare Anleitung zur Anwendung von CCI-Testing-Methoden, wann immer es möglich ist.

Neue Verfahren im Einsatz: Laser Head Space

Die neue Regelung unterscheidet sich von der bisherigen visuellen Inspektion der Dichtigkeitsprüfung; in der USP wird auch ein mikrobiologischer Dichtigkeitstest als nicht ausreichend angesehen. Viel mehr kommen nun andere beziehungsweise neue Verfahren zum Einsatz, wie Laser Head Space Analyse, Hochspannungs-Leak-Erkennung oder Vakuumabbau- und Druckmethoden, die als deterministische beziehungsweise zerstörungsfreie Methoden bezeichnet werden.

Das OFI ist der Experte für Werkstoffanwendungen und Bauwerkserneuerung. Die Mitarbeiter prüfen und bestätigen die Zuverlässigkeit von Werkstoffen – ob für den Einsatz im Fahrzeugbau, bei Verpackungen oder im Bauwesen. (Foto: OFI)
Das OFI ist der Experte für Werkstoffanwendungen und Bauwerkserneuerung. Die Mitarbeiter prüfen und bestätigen die Zuverlässigkeit von Werkstoffen – ob für den Einsatz im Fahrzeugbau, bei Verpackungen oder im Bauwesen. (Foto: OFI)



Für eine Validierung eines ausgewählten Verfahrens wird nicht nur die Qualifikation der Prüfeinrichtung entscheidend sein, sondern auch die Möglichkeit verschiedene Kombinationen von Produkt und Verpackung mit und ohne Mängel zu untersuchen.

Eine der relativ neuen Technologien, die nun zur Anwendung kommen, ist die Laser Head Space. Das Prinzip ist eine Laserabsorptionsspektroskopie. Der Laser wird auf eine Wellenlänge kalibriert bei der er von Sauerstoff (760 nm), Kohlendioxid (2.000 nm) oder Wasserdampf (1.380 nm) absorbiert wird. Je mehr Energie absorbiert wird, desto weniger kommt beim Detektor an. Es besteht eine direkte Korrelation zwischen Sauerstoff- beziehungsweise Kohlendioxidkonzentration und der empfangenen Energie, die von den Systemen ausgewertet werden. Um eine gute Messgenauigkeit zu erzielen, können Faktoren an die jeweiligen Anforderungen angepasst werden.

Die Laser-Head-Space-Analyse wird aufgrund ihrer hervorragenden Detektionsqualität in der pharmazeutischen Industrie für viele Bereiche eingesetzt, nicht nur für die Entwicklung von Verpackungen und Produktionsstabilitätstests, sondern auch in der Produktion für eine 100%-ige Chargenkontrolle. Die LHS-Systeme sind nicht nur für den Einsatz im QS-Labor oder in Reinräumen konzipiert, sondern lassen sich auch leicht in bereits bestehende Produktionslinien integrieren und erfassen so Qualitätsdaten oder statistische Werte. Die Prüfung mittels Laser Head Space entspricht den GMP-Richtlinien.

Zusammenfassend kann man davon ausgehen, dass Container Closure Integrity von sterilen Produkten ein wichtiges Thema für die zukünftige Entwicklung der Industrie sein wird.  Als Trends der nahen Zukunft lassen sich zum einen die Verwendung von deterministischen CCI-Methoden für validierte Dichtigkeitsprüfungen von primären Verpackungen, zum anderen die Implementierung von 100 Prozent CCI-Inspektionen erwarten.

Referenzen:
[1] Concept paper on the revision of annex of the guidelines on good manufacturing practice – manufacture of sterile medicinal products, European Medicines Agency and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 8 January 2015.
[2] Proposed Revisions to General Chapter <1207> „Sterile Product Packaging – Integrity Evaluation“, Pharmacopeial Forum, September 2014.

Über die Firma
OFI Technologie & Innovation GmbH
Wien
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