Schonend abgefüllt mit Single-use

ASA Spezialenzyme in Wolfenbüttel ist ein Spezialist für Enzyme, mikrobielle Mischkulturen und andere biotechnologische Produkte für eine Vielzahl verschiedener Industrien; von der Papierindustrie über Lebensmittelverarbeitung bis hin zur Umwelttechnik. Mit seinem Geschäftsbereich Pharma ist das Unternehmen auch in der Entwicklung und Formulierung von pharmakologischen Hilfsstoffen tätig. So produziert ASA Spezialenzyme beispielsweise ein neuentwickeltes Adjuvans für den Einsatz als Wirkverstärker in neuartigen, präklinischen Impfstoffen, unter anderem gegen Hepatitis B und Chargas.

Für die Verarbeitung der flüssig formulierten Adjuvantien wurde ein steriler Fill/Finish-Prozess nach aktuellen GMP-Standards ausgelegt und installiert. Gemäß GMP-Leitfaden müssen Arbeitsvorgänge mit hohem Risiko, also beispielsweise aseptisches Abfüllen der sterilen Produkte in Vials und das Verstopfen, in einer Umgebung der Reinheitsklasse A erfolgen. Durch den Einsatz einer im Reinraum der Klasse B installierten LAF-Werkbank (Laminar Air Flow) der Klasse A mit Handschuheingriffen, wird das Risiko einer Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Pyrogenen so gering wie möglich gehalten.

„Nach der Produktion wird das Produkt zunächst chargenweise steril filtriert und in einen vorsterilisierten Beutel gefüllt. Anschließend erfolgt das Fill/Finish, also die Abfüllung von jeweils 500 Mikrolitern in vorsterilisierte Vials der Größe 2R, bevor die Vials verstopft und verbördelt werden“, erläutert Marc Schreiber, Wissenschaftlicher Mitarbeiter bei ASA Spezialenzyme, den Prozess. „Für solche Kleinstmengen kam bis vor Kurzem bei uns ein halbautomatisches Abfüllsystem zum Einsatz, bei dem das Verstopfen manuell erfolgte. Für dieses Projekt musste jedoch erstmals ein vollautomatischer Abfüll- und Verschließprozess installiert werden. Denn die Vials müssen aus regulatorischen Gründen möglichst schnell verstopft werden. Um maximale Flexibilität für spätere Projekte zu garantieren, sollte das neue Fill/Finish-System nicht nur eine gewisse Bandbreite an abfüllbaren Volumen bieten, sondern auch eine möglichst schnelle Umrüstung zwischen Chargen ermöglichen.“

System für kleine und mittlere Chargen

Fündig wurde das Unternehmen mit der FP50 von Flexicon Liquid Filling, eine Marke der Watson-Marlow Fluid Technology Solutions. Dieses vollautomatische System verarbeitet bis zu 25 Vials pro Minute und eignet sich insbesondere für die Fertigung kleiner und mittlerer Chargen. Sämtliche Werkstoffe und Oberflächen entsprechen GMP-Standards für keimfreies Abfüllen. Validierungen werden dadurch vereinfacht.

Die Abfüllung erfolgt mittels eines peristaltischen Flexicon Pumpenkopfs mit zwölf Rollen, von denen jeweils sechs versetzt angeordnet sind. Die beiden Förderkanäle arbeiten phasenverschoben, die auftretenden Pulsationen heben sich praktisch auf. Trotz einer erhöhten Förderrate wird eine nahezu pulsationsfreie Förderung und eine besonders schonende Abfüllung erreicht. Die Füllgenauigkeit dieses Peristaltik-Abfüllsystems beträgt mehr als ±1 %. Die Stopfen werden ganz oder – beispielsweise bei nachfolgender Lyophilisation – teilweise gesetzt. Die Bedienung läuft über ein außerhalb der LAF platziertes, einfach zu reinigendes Bedienpult. Bis zu zwanzig Parametersätze für das Abfüllen können als Programmeinstellungen gespeichert werden. Die Flexicon FP50 ermöglicht so ein skalierbares und übertragbares Verfahren bei der Entwicklung und Produktion neuer Präparate.

Größter Vorteil: Die kompakte FP50 nimmt wenig Platz im Reinraum ein, das Zuführtray kann gerade oder seitlich („L-Form“) platziert werden. Und auch bei der Abfüllung ermöglicht sie eine hohe Flexibilität. Sie füllt Volumen von 0,1 bis 100 ml und verarbeitet Vials von 2R bis 100H. Dabei kann das gesamte System schnell und einfach auf unterschiedliche Produkte, Volumen oder Vials umgerüstet werden. Der Hubbalken, der die Vials vom Drehtisch zu den verschiedenen Stationen wie Füllnadel und Stopfensetz-Station fördert, ist flexibel einstellbar. Bei einem Wechsel zu größeren oder kleineren Vials und Stopfen müssen daher am gesamten Gerät lediglich zwei Teile ausgewechselt werden.

Schnelle Prozessvalidierung

Ein knappes Jahr nach Installation der neuen Abfülllinie ist man bei ASA Spezialenzyme zufrieden mit der Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Flexicon FP50. Die Prozessvalidierung verlief aufgrund der umfangreichen IQ-/OQ-Dokumentationsunterlagen reibungslos und auch mit der Leistung im Betrieb ist der Betreiber zufrieden. „Wir verarbeiten im Schnitt eine Charge pro Woche mit 600 Vials zu je 0,5 ml“, erklärt Marc Schreiber. Die Genauigkeit beträgt selbst bei dieser geringen Menge 0,5 %. „Unsere GMP-Stichproben während der Abfüllung untermauern diese hohe Genauigkeit vom Anfang bis zum Ende der Charge, es gibt keinen Drift.“

Auch die Kalibrierung ist schnell und einfach. „Wir machen in der Regel drei bis fünf Kalibrierungen am Chargen-Beginn beziehungsweise zu Beginn des Arbeitstages, in der Regel sitzt bereits der zweite Schuss“, kommentiert Schreiber. „Dies ermöglicht es, den Produktverlust während der Kalibrierung auf ein Minimum zu reduzieren.“

Auch die einfache Bedienung und die geringe Pulsation überzeugen: „Die schonende Abfüllung des peristaltischen Systems gibt uns Sicherheit für zukünftige Projekte, beispielsweise wenn es um die Abfüllung empfindlicher Antikörperimpfstoffe geht. Mindestens so wichtig ist die hohe Vielseitigkeit der Anlage: Nur wenige Anlagen können so kleine Volumen wie 0,5 ml bieten. Gleichzeitig ermöglicht uns die FP50 mit ihrem breiten Füllbereich zu einem späteren Zeitpunkt den Umstieg auf größere Vials“, so Schreiber.

Rückverfolgbare Single-use-Lösung

Ermöglicht wird diese hohe Flexibilität auch durch den Einsatz der Asepticsu Fluid-Path-Lösung von Flexicon. Dieses vorsterilisierte und doppelt verpackte Single-use-Set umfasst alle produktberührenden Komponenten während des Abfüllvorgangs, also Beutel, Schläuche und -verbinder sowie Füllnadel. Bereit zur sofortigen Verwendung, ermöglichen diese Sets einen vollständigen, fertig montierten und auf Chargenebene rückverfolgbaren Single-use-Förderweg und reduzieren das Risiko von Kontaminationen.

Speziell dem Pumpenschlauch kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Denn nur wenn Pumpe und Schlauch perfekt aufeinander abgestimmt sind, kann eine peristaltische Abfüllanlage auch die versprochene Genauigkeit im Microliter-Bereich liefern. Kein Problem bei der FP50. Denn als laut eigenen Angaben weltweit einziger Hersteller und Anbieter von peristaltischen Abfüllsystemen verfügt Flexicon über eine eigene Produktion von platinvernetzten und getemperten Silikonschläuchen, vollständig validiert und optimiert für maximale Abfüllpräzision.

Da sowohl Anlage als auch Verbrauchsmaterial aus einer Hand stammen, kann sich ASA Spezialenzyme darauf verlassen, dass alle Komponenten perfekt aufeinander abgestimmt sind und ist aufgrund der Vielseitigkeit der Flexicon FP50 zukunftssicher aufgestellt. „Der Einsatz der Single-use-Sets ermöglicht uns kurze Rüstzeiten und dank der Flexibilität des Systems können wir bei künftigen Projekten auch problemlos größere Volumen abfüllen, beispielsweise vielleicht das ganze Produkt, nicht nur einen Hilfsstoff“, so das Fazit von Schreiber.